OLANZAPINE MYLAN 20mg comprimate filmate GENERICS prospect medicament doctor (2024)

Olanzapină Mylan 2,5 mg comprimate filmate

Olanzapină Mylan 5 mg comprimate filmate

Olanzapină Mylan 7,5 mg comprimate filmate

Olanzapină Mylan 10 mg comprimate filmate

Olanzapină Mylan 15 mg comprimate filmate

Olanzapină Mylan 20 mg comprimate filmate

Olanzapină Mylan 2,5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 2,5 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 76 mg.

Învelişul filmat al fiecărui comprimat de 2,5 mg conţine lecitină din soia 0,06 mg .

Olanzapină Mylan 5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 5 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 152 mg.

Învelişul filmat al fiecărui comprimat de 5 mg conţine lecitină din soia 0,12 mg.

Olanzapină Mylan 7,5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 7,5 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 228 mg.

Învelişul filmat al fiecărui comprimat de 7,5 mg conţine lecitină din soia 0,18 mg.

Olanzapină Mylan 10 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 10 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 304 mg.

Învelişul filmat al fiecărui comprimat de 10 mg conţine lecitină din soia 0,24 mg.

Olanzapină Mylan 15 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 15 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 183 mg.

Învelişul filmat al fiecărui comprimat de 15 mg conţine lecitină din soia 0,15 mg.

Olanzapină Mylan 20 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 20 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 244 mg.

Învelişul filmat al fiecărui comprimat de 20 mg conţine lecitină din soia 0,20 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Olanzapină Mylan 2,5 mg comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde, normal convexe, de culoare albă, de aproximativ 7,0 mm, marcate cu

'OZ” şi dedesubt '2.5” pe o parte şi 'G” pe cealaltă parte.

Olanzapină Mylan 5 mg comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde, normal convexe, de culoare albă, de aproximativ 8,0 mm, marcate cu

'OZ” şi dedesubt '5” pe o parte şi 'G” pe cealaltă parte.

Olanzapină Mylan 7,5 mg comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde, normal convexe, de culoare albă, de aproximativ 9,0 mm, marcate cu

'OZ” şi dedesubt '7.5” pe o parte şi 'G” pe cealaltă parte.

Olanzapină Mylan 10 mg comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde, normal convexe, de culoare albă, de aproximativ 10,2 mm, marcate cu

'OZ” şi dedesubt '10” pe o parte şi 'G” pe cealaltă parte.

Olanzapină Mylan 15 mg comprimate filmate

Comprimate filmate elipsoidale, normal convexe, de culoare albă, de aproximativ 12,2 mm × 6,7 mm,

marcate cu 'OZ 15” pe o parte şi 'G” pe cealaltă parte.

Olanzapină Mylan 20 mg comprimate filmate

Comprimate filmate elipsoidale, normal convexe, de culoare albă, de aproximativ 13,4 mm × 7,3 mm,

marcate cu 'OZ 20” pe o parte şi 'G” pe cealaltă parte.

Adulţi

Olanzapina este indicată pentru tratamentul schizofreniei.

La pacienţii care au răspuns iniţial la olanzapină, tratamentul de întreţinere cu olanzapină este eficace

în menţinerea ameliorării clinice.

Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe.

Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară, al căror

episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1).

Adulţi

Schizofrenie: Doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg/zi.

Episoade maniacale: Doza iniţială este de 15 mg ca doză zilnică unică în monoterapie sau 10 mg pe zi

în terapia asociată (vezi pct. 5.1).

Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară: Doza iniţială recomandată este de 10 mg/zi. Pentru

pacienţii la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de prevenire a recăderilor se continuă cu aceeaşi doză. Tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu ajustarea dozelor dacă este necesar) dacă apare un nou episod maniacal, mixt sau depresiv, cu medicaţie suplimentară, în funcţie de indicaţiile terapeutice, pentru tratamentul simptomelor modificărilor de dispoziţie.

În timpul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale şi prevenirii recurenţelor din tulburarea

bipolară, doza zilnică poate fi ajustată în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul 5-20 mg/zi.

O creştere până la o doză mai mare decât doza iniţială recomandată este indicată numai după

reevaluarea clinică adecvată şi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore. La întreruperea tratamentului cu olanzapină trebuie luată în considerare reducerea treptată a dozei.

Grupe speciale de populaţie
Vârstnici

Nu este indicată folosirea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (5 mg/zi), dar aceasta trebuie luată în

considerare la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste, atunci când factorii clinici o justifică (vezi şi pct.

4.4).

Insuficienţă renală şi/sau hepatică

La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (5 mg). În caz de insuficienţă

hepatică moderată (ciroză, clasa Child-Pugh A sau B), doza iniţială trebuie să fie de 5 mg şi poate fi crescută numai cu prudenţă.

Fumători

Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la nefumători în

comparaţie cu fumătorii.Metabolizarea olanzapinei poate fi influenţată de fumat. Monitorizarea clinică este recomandată şi dacă este necesar poate fi luată în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct.4.5).

În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai

lentă a medicamentului (sex feminin, vârsta înaintată, nefumător), trebuie luată în considerare posibilitatea unei doze iniţiale mai mici. Atunci când este indicată, creşterea dozelor la aceşti pacienţi trebuie făcută cu prudenţă.(Vezi şi pct. 4.5 şi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Nu se recomandă utilizarea olanzapinei la copii şi adolescenţi sub 18 ani datorită lipsei informaţiilor

referitoare la siguranţă şi eficacitate. În studiile clinice de scurtă durată la pacienţi adolescenţi s-a raportat o magnitudine mai mare a creşterii în greutate, a alterărilor lipidelor şi prolactinei faţă de studiile la pacienţi adulţi (vezi pct. 4.4, pct. 4.8, 5.1 și pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanţa activă, la arahide sau soia sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la

pct. 6.1.

Pacienţii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi închis.

În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva

zile până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie monitorizaţi atent.

Psihoza asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament

Olanzapina nu este recomandată la pacienţi cu psihoză asociată demenţei şi/sau cu tulburări de

comportament asociate demenţei din cauza creşterii mortalităţii şi a riscului de accident cerebrovascular. În studii clinice controlate cu placebo (cu o durată de 6-12 săptămâni) la pacienţi vârstnici (vârsta medie 78 ani) cu psihoze şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei, s-a înregistrat o creştere de 2 ori a incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3,5%, respectiv 1,5%). Incidenţa crescută a deceselor nu a fost asociată cu doza de olanzapină administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului.

Factorii de risc care pot predispune această grupă de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta >65

ani, disfa*gia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu pneumonia de aspiraţie sau cu altă etiologie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de factorii de risc enumeraţi, incidenţa deceselor a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.

În aceleaşi studii s-au raportat evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu accident

vascular cerebral, accident ischemic tranzitor) inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de 3 ori a EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%,

respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină sau la care s-a administrat placebo şi care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare aveau factori de risc pre-existenţi. Vârsta > 75 ani şi demenţa de tip vascular/mixtă au fost identificaţi ca factori de risc asociaţi tratamentului cu olanzapină pentru apariţia EACV. În aceste studii clinice nu s-a stabilit eficacitatea olanzapinei.

Boala Parkinson

Nu se recomandă utilizarea olanzapinei în tratamentul psihozei asociate cu agoniştii dopaminergici la

pacienţii cu boala Parkinson. În studiile clinice, s-a raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât cu placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor (vezi şi 4.8 Reacţii adverse), iar olanzapina nu a fost mai eficace decât placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de medicaţie antiparkinsoniană (agonist dopaminergic) şi să rămână cu aceleaşi medicaţii şi doze de antiparkinsoniene pe întreaga durată a studiului. S-a iniţiat administrarea de olanzapină cu o doză de 2,5 mg/zi care a fost crescută treptat până la maxim 15 mg/zi, în funcţie de aprecierea investigatorului.

Sindrom Neuroleptic Malign (SNM)

SNM este o afecţiune care pune viaţa în pericol, asociată cu medicaţia antipsihotică. Cazuri rare

raportate ca SNM au fost, de asem*nea, asociate cu tratamentul cu olanzapină. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea stării mintale şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii tensionale, tahicardie, diaforeză şi aritmii cardiace). Alte semne pot include creşterea creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută.

Dacă bolnavul dezvoltă semne şi simptome care indică SNM sau prezintă febră mare inexplicabilă fără

alte manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice, inclusiv olanzapina, trebuie întrerupte.

Hiperglicemie şi diabet zaharat

Rars-au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat preexistent, asociate mai

puţin frecvent cu cetoacidoză sau comă, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, s-a raportat creşterea iniţială a greutăţii corporale care poate fi un factor predispozant. Se recomandă o monitorizare clinică adecvată, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice, de exemplu determinarea glicemiei la iniţierea tratamentului, la 12 săptămâni după începerea tratamentului şi apoi anual. Pacienţii trataţi cu oricare medicamente antipsihotice, inclusiv olanzapină, trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (ca de exemplu polidipsie, poliurie, polifa*gie şi stare de slăbiciune), iar la pacienţii diabetici şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia diabetului zaharat se recomandă monitorizarea clinică adecvată pentru detectarea deteriorării controlului glicemic. Greutatea corporală trebuie monitorizată regulat de exemplu la iniţierea tratamentului, la 4, 8 şi 12 săptămâni după începerea tratamentului şi apoi trimestrial.

Alterări ale profilului lipidic

În studiile clinice controlate placebo s-au observat alterări nedorite ale profilului lipidic în rândul

pacienţilor trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Alterările profilului lipidic trebuie abordate după cum este indicat din punct de vedere clinic, în special la pacienţii cu dislipidemii precum şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia tulburărilor lipidice. Pacienţii trataţi cu oricare medicamente antipsihotice, inclusiv olanzapină, trebuie monitorizaţi periodic pentru evaluarea concentraţiei plasmatice a lipidelor în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice, de exemplu la iniţierea tratamentului, la 12 săptămâni după începerea tratamentului şi apoi la fiecare 5 ani.

Activitate anticolinergică

Cu toate că olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a

evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această acţiune. Cu toate acestea, deoarece experienţa clinică cu olanzapină la pacienţii cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă în prescrierea medicamentului la pacienţii cu hipertrofie de prostată, ileus paralitic şi afecţiuni înrudite.

Funcţia hepatică

S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor

hepatice ALAT şi ASAT, în special în perioada de început a tratamentului. Este necesară prudenţă şi trebuie instituită monitorizarea la pacienţii cu valori ale ALAT şi/sau ASAT crescute, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni pre-existente care se asociază cu o rezervă funcţională hepatică limitată şi la pacienţii trataţi cu medicamente cu potenţial hepatotoxic. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt.

Neutropenie

Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numărului de leucocite şi/sau de neutrofile,

indiferent de cauză, la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că determină neutropenie, la pacienţii cu antecedente de toxicitate/deprimare medulară determinate de medicamente, la pacienţii cu deprimare medulară provocată de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. În cazul în care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat s-a raportat frecvent neutropenie (vezi pct. 4.8).

Întreruperea tratamentului

În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s-au raportat rar (>0,01% şi <0,1%)

simptome acute cum ar fi transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături. Atunci când se întrerupe olanzapina, se va lua în considerare reducerea treptată a dozei.

Intervalul QT

În studiile clinice, la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo

prelungirea semnificativă clinic a intervalului QTc (corecţia tip Fridericia a intervalului QT [QTcF] ≥500 milisecunde [msec] în orice moment post-evaluare iniţială la pacienţii cu valori iniţiale ale QTcF<500 msec) a fost mai puţin frecventă (0,1% până la 1%), fără diferenţe semnificative asupra

evenimentelor cardiace asociate. Cu toate acestea, este necesară prudenţă când olanzapina se prescrie în asociere cu medicamente cunoscute ca prelungind intervalul QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie.

Tromboembolism

Asocierea temporală dintre tratamentul cu olanzapină şi tromboembolismul venos s-a raportat mai

puţin frecvent (≥ 0,1% şi < 1%). Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă adesea factori de risc pentru tromboembolism venos, toţi factorii de risc de TEV, ca de exemplu imobilizarea pacienţilor, trebuie identificaţi şi trebuie luate măsurile preventive necesare.

Activitatea generală asupra SNC

Din cauza efectelor primare ale olanzapinei asupra sistemului nervos central (SNC), este necesară

prudenţă atunci când aceasta se administrează în asociere cu alte medicamente cu acţiune centrală şi cu alcoolul etilic. Deoarece prezintă antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să acţioneze antagonist faţă de efectele agoniştilor dopaminergici direcţi şi indirecţi.

Convulsii

Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau la cei expuşi unor

factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat mai puţin frecvent apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau factori de risc pentru convulsii.

Diskinezie tardivă

În studiile comparative cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă mai

mică, semnificativă statistic, a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient tratat cu olanzapină apar semne sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea medicamentului. Simptomele se pot accentua în timp sau apar chiar după întreruperea tratamentului.

Hipotensiune arterială posturală

În studiile clinice cu olanzapină la pacienţii vârstnici s-a observat rareori hipotensiune arterială

posturală. Se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii în vârsta peste 65 ani.

Moarte subită de etiologie cardiacă

În rapoarte de după punerea pe piaţă cu olanzapină, evenimentul moarte subită de origineetiologie

cardiacă a fost raportat la pacienţii cu olanzapină. Într-un studiu observaţional de tip cohortă, retrospectiv, riscul estimat de moarte subită de origineetiologie cardiacă în rândulla pacienţilori trataţi cu olanzapină a fost aproximativ dublu faţă de cel al pacienţilor care nu utilizau antipsihotice. În acest studiu, riscul asociat olanzapinei a fost comparabil cu riscul asociat altor antipsihotice atipice care au fost incluse într-o analiză unificatăglobală.

Copii şi adolescenţi

Olanzapina nu este indicată pentru a fi utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studii

efectuate la pacienţi în vârstă de 13-17 ani au evidenţiat diverse reacţii adverse, incluzând creştere în greutate, modificări ale parametrilor metabolici şi creşteri ale nivelurilor prolactinei (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Lactoză

Comprimatele de OLANZAPINĂ MYLAN conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de

intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Studiile privind interacţiunile s-au efectuat doar la adulţi.

Interacţiuni potenţiale care afectează olanzapina

Deoarece olanzapina este metabolizată de către CYP1A2, substanţele care pot induce sau inhiba

specific această izoenzimă pot afecta farmacocinetica olanzapinei.

Inducţia CYP1A2

Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate reduce

concentraţiile olanzapinei. S-a observat numai creşterea uşoară până la moderată a clearance-ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomandă monitorizarea clinică şi, dacă este necesar, se poate lua în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2).

Inhibiţia CYP1A2

S-a evidenţiat că fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolizarea

olanzapinei. Creşterea medie a Cmax a olanzapinei după fluvoxamină a fost de 54% la femeile nefumătoare şi de 77% la bărbaţii fumători. Creşterea medie a ASC a olanzapinei, a fost de 52%, respectiv 108%. La pacienţii care folosesc fluvoxamină sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi ciprofloxacina, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de olanzapină. Trebuie avută în vedere scăderea dozei de olanzapină dacă se instituie un tratament cu un inhibitor de CYP1A2.

Reducerea biodisponibilităţii

Cărbunele activat reduce biodisponibilitatea după administrarea orală a olanzapinei cu 50 până la 60%

şi trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte sau după olanzapină.

S-a constatat că fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu)

sau cimetidina nu afectează semnificativ farmacocinetica olanzapinei.

Potenţialul ca olanzapina să afecteze alte medicamente

Olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei.

Olanzapina nu inhibă in vitro principalele izoenzime CYP450 (de exemplu, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,

3A4). Astfel, nu se aşteaptă o interacţiune specială, fapt verificat prin studiile in vivo, în care nu s-a constatat inhibarea metabolizării următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice (reprezentând în special calea CYP2D6), warfarină (CYP2C9), teofilină (CYP1A2) sau diazepam (CYP3A4 şi 2C19).

Olanzapina nu a prezentat interacţiuni atunci când a fost asociată cu litiu sau biperiden.

Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei

ajustări a dozei de valproat după introducerea concomitentă a olanzapinei.

Activitatea generală a SNC

Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau sunt în tratament cu

medicamente care pot determina deprimarea sistemului nervos central.

Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente anti-parkinsoniene la pacienţi boală Parkinson

şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Intervalul QTc

Este necesară prudenţă dacă olanzapina se administrează concomitent cu medicamente cunoscute că

determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).

Sarcina

Nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide. Pacientelor trebuie să li se recomande

să-şi anunţe medicul dacă devin gravide sau intenţionează să devină gravide în timpul tratamentului cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece experienţa la om este limitată, olanzapina nu trebuie folosită în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt.

Copiii nou-născuţii expuşi la antipsihotice (incluzând olanzapina) în timpul trimestrului al treilea de

sarciă sunt la risc de a dezvolta reacţii adverse, inclusiv simptome extrapiramidaleşi/sau de întrerupere, care pot varia ca severitate şi durată după naştere. Au existat raportări de agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, tulburări respiratorii sau probleme digestive. Consecutiv, nou-născuţii trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie.

Alăptarea

Într-un studiu la femei sănătoase care alăptau, olanzapina s-a excretat în lapte. Expunerea medie a

sugarului (mg/kg) la concentraţia de echilibru a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină de la mamă (mg/kg). Pacientelor trebuie să li se recomande să nu alăpteze în timpul tratamentului cu olanzapină.

Fertilitatea

Efectele asupra fertilităţii sunt necunoscute (vezi pct. 5.3 pentru informaţia preclinică).

Nu au fost efectuate studii în privinţa abilităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Deoarece

olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţeli, pacienţii trebuie avertizaţi în legătura cu operarea utilajelor, inclusiv a vehiculelor.

Rezumatul profilului de siguranţă
Adulţi

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice

asociate cu utilizarea olanzapinei au fost somnolenţa, creşterea în greutate, eozinofilia, creşterea valorilor prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4), glucozuria, creşterea apetitului alimentar, ameţelile, acatizia, parkinsonismul, leucopenia, neutropenia (vezi pct. 4.4), diskinezia, hipotensiunea arterială ortostatică, efectele anticolinergice, creşterile tranzitorii asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (vezi pct. 4.4), erupţia cutanată tranzitorie, astenia, fatigabilitatea febra, artralgia, fosfataza alcalină crescută, gammaglutamiltransferaza crescută, acid uric crescut, creatinfosfokinază crescută şi edemele.

Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel

Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi investigaţiile de laborator observate în timpul studiilor

clinice precum şi în urma raportărilor spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor listate este definită după cum urmează: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi 1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi 1/100), rare (≥1/10000 şi 1/1000), foarte rare (<1/10000), frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele existente).

Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă

frecvente necunoscută Tulburări hematologice şi limfatice

Eozinofilie Trombocitopenie11

Leucopenie10

Neutropenie10

Tulburări ale sistemului imunitar

Hipersensibilitate11

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Creştere în greutate1 Valori crescute ale Apariţia sau Hipotermie12

colesterolului2,3 exacerbarea Valori crescute ale diabetului zaharat

glucozei4 asociat ocazional cu Valori crescute ale cetoacidoză sau

trigliceridelor2,5 comă, inclusiv Glucozurie unele cazuri letale

Apetit alimentar (vezi pct. 4.4)11

crescut Tulburări ale sistemului nervos

Somnolenţă Ameţeli Convulsii în Sindrom neuroleptic

Acatizie6 majoritatea malign (vezi pct.

Parkinsonism6 cazurilor în care s-a 4.4)12

Diskinezie6 raportat un risc de Simptomatologie

convulsii sau de dată de întreruperea factori de risc tratamentului7, 12 pentru apariţia convulsiilor11 Distonie (incluzând

mişcări oculogire)11 Diskinezie tardivă11

Amnezie9

Dizartrie

Balbism11

Sindromul

picioarelor neliniștite11 Tulburări cardiace

Bradicardie Tahicardie/fibrilaţie

Prelungirea ventriculară, moarte

intervalului QT subită (vezi pct. 4.4) c (vezi pct. 4.4) 11 Tulburări vasculare

Hipotensiune Tromboembolism

arterială (incluzând ortostatică10 embolism pulmonar şi tromboză venoasă profundă) (vezi pct.4.4) Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Epistaxis9

Tulburări gastrointestinale

Efecte Distensie Pancreatită11

anticolinergice abdominală9 uşoare, tranzitorii Hipersecreție incluzând salivară11 constipaţie şi xerostomie Tulburări hepatobiliare

Creşteri tranzitorii, Hepatită (incluzând

asimptomatice ale forme prin afectare valorilor serice ale hepatocelulară, prin aminotransferazelor colestază sau prin hepatice (ALAT, mecanism mixt) 11 ASAT), în special la

iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Erupţie cutanată Reacţii de Reacție indusă de

tranzitorie fotosensibilitate medicament cu Alopecie eozinofilie și

simptome sistemice (sindrom DRESS) Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Artralgie9 Rabdomioliză11

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Incontinenţă

urinară, retenţie urinară Iniţierea ezitantă a

micţiunii 11 Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală

Sindrom de

întrerupere la nou- născut (vezi pct 4.6) Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Disfuncţii eectile la Amenoree Priapism12

bărbaţi Mărirea în volum a Scăderea libidoului sânilor

la bărbaţi şi femei Galactoree la femei Ginecomastie/mărir

ea în volum a sânilor la bărbaţi Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Astenie

Fatigabilitate

Edeme

Febră10

Investigaţii diagnostice

Concentraţii Creşterea valorilor Creşterea valorilor

plasmatice crescute fosfatazei alcaline10 bilirubinei totale ale prolactinei8 Creşterea valorilor creatin fosfokinazei11 Creşterea gamma

glutamiltransferaza1 Creşterea acidului

uric10 1Creşterea semnificativă în greutate a fost observată indiferent de valorile iniţiale ale indicilor de masă corporală (IMC). În urma tratamentului pe termen scurt (durata mediană 47 zile), creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (22,2%), creşterea în greutate ≥ 15% a fost frecventă (4,2%) iar creşterea în greutate ≥ 25% a fost mai puţin frecventă (0,8%). La pacienţii cu expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni), creşterile în greutate ≥ 7%, ≥ 15% şi ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială au fost foarte frecvente (64,4%, 31,7% şi respectiv 12,3%).

2Creşterile medii ale concentraţiilor plasmatice ale lipidelor în condiţii de repaus alimentar (colesterol total, colesterol LDL şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii ce nu au prezentat modificări iniţiale ale lipidelor.

3Observată pentru valori iniţiale normale în condiții de repaus alimentar (< 5,17 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului de la valori limită (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l) au fost frecvente.

4Observată pentru valori iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar ( < 5,56 mmol/l) care au atins valori crescute ( ≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale de la valori la limită (≥ 5,56 - > 7 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte frecvente.

5Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor de la valori limită (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente.

6În studii clinice, incidenţa parkinsonismului şi distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, acatiziei şi distoniei comparativ cu pacienţii trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind antecedente individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu se poate concluziona că olanzapina produce mai puţin diskinezie tardivă şi/sau alte sindroame extrapiramidale tardive.

7Simptome acute precum transpiraţii, insomnie,tremor,anxietate, greaţă şi vărsături au fost raportate atunci când olanzapina a fost întreruptă brusc.

8În studii clinice asociate (de exemplu ginecomastia, galactoreea şi mărirea sânilor) au fost rare. La majoritatea pacienţilor valorile au revenit în limitele normale fără întreruperea tratamentului.cu durata de până la 12 săptămâni, concentraţiile plasmatice ale prolactinei au depăşit limita superioară a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacienţii trataţi cu olanzapină şi care aveau valori iniţiale normale ale prolactinei. La majoritatea acestor pacienţi, creşterile au fost în general uşoare şi au rămas sub dublul valorii maxime a intervalului de valori normale.

9Eveniment advers identificat din studiile clinice în Baza de Date Integrată de Olanzapină 10Conform evaluării valorilor măsurate în studiile clinice din Baza de Date Integrată de Olanzapină.

11Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa determinată utilizând Baza de Date Integrată de Olanzapină.

12Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa estimată la limita superioară a intervalului de încredere de 95% utilizând Baza de Date Integrată de Olanzapină.

Expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni)

Proporţia pacienţilor care au înregistrat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii în

greutate, glicemiei, raportului colesterol total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului. La pacienţii adulţi care au încheiat o perioada de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a valorilor medii ale glicemiei s-a încetinit după aproximativ 6 luni.

Informaţii suplimentare referitoare la grupe speciale de pacienţi

În studiile clinice la pacienţi vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină comparativ cu placebo

s-a asociat cu o incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare (vezi şi pct.

4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-au observat pneumonie, creşterea temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi inconţinenţă urinară.

În studiile clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu

boala Parkinson, s-au raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor.

Într-un studiu clinic la pacienţi cu manie bipolară, terapia asociată cu valproat şi olanzapină a dus la o

incidenţă de 4,1% a neutropeniei; un factor potenţial care a contribuit la aceasta este concentraţia plasmatică crescută a valproatului. Olanzapina administrată cu litiu sau valproat a dus la creşterea frecvenţei (>10%) tremorului, xerostomiei, creşterii apetitului alimentar şi creşterii în greutate. De asem*nea, s-au raportat frecvent (1% până la 10%) tulburări de vorbire. În timpul tratamentului cu olanzapină în asociere cu litiu sau divalproex, în faza tratamentului acut (până la 6 săptămâni) la 17,4% dintre pacienţi s-a produs o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială.

Tratamentul îndelungat cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu

tulburare bipolară s-a asociat la 39,9% dintre pacienţi cu o creştere de 7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţierii tratamentului.

Copii şi adolescenţi

Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Chiar

dacă nu s-au efectuat studii clinice menite să compare adolescenţii cu adulţii, informaţiile din studiile clinice la adolescenţi au fost comparate cu cele la populaţia adultă.

Următorul tabel sumarizează reacţiile adverse raportate cu o frecvenţă mai mare la pacienţii

adolescenţi (vârsta 13-17 ani) faţă de cei adulţi sau reacţii adverse identificate doar în cadrul studiilor la pacienţi adolescenţi. Creşterea în greutate semnificativă din punct de vedere clinic pare să apară mai frecvent în rândul adolescenţilor faţă de adulţii ce au avut expuneri comparabile. Amploarea creşterii în greutate şi proporţia pacienţilor adolescenţi care au avut creşteri în greutate semnificative clinic au fost mai mari în cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni) decât în cazul expunerilor de scurtă durată.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a

gravităţii. Frecvenţa evenimentelor listate este definită după cum urmează: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi 1/10).

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte frecvente: Creştere în greutate13, creştere a concentraţiei trigliceridelor14, apetit alimentar

crescut.

Frecvente: Valori crescute ale colesterolului15.

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente: Sedare (incluzând hipersomnie, letargie, sedare, somnolenţă).

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: Xerostomie.

Tulburări hepatobiliare

Foarte frecvente: Creşteri ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALAT/ASAT, vezi

pct. 4.4).

Investigaţii diagnostice

Foarte frecvente: Scăderea bilirubinei totale, creştere a GGT, valori plasmatice crescute ale

prolactinei16.

13În urma tratamentului pe termen scurt (durata mediană 22 zile) creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă(40,6%) , iar creşterea ≥ 15% faţă de masa corporală iniţială a fost frecventă (7,1%), iar creşterea ≥ 25% a fost frecventă (2,5%). În cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni), 89,4% dintre pacienţi au câştigat în greutate ≥ 7%, 55,3% au câştigat ≥ 15% şi 29,1% au câştigat în greutate ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială.

14Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,016 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) şi modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor de la valori limită (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) au fost foarte frecvente.

15Observată frecvent pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 4,39 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 5,17 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului de la valori limită (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 5,17 mmol/l) au fost foarte frecvente.

16Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei au fost raportate la 47,4% dintre pacienţii adolescenţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Semne şi simptome

Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenţa >10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate,

dizartrie, diferite simptome extrapiramidale şi pierderea conştienţei, de la sedare până la comă.

Alte manifestări semnificative de supradozaj sunt delir, convulsii, comă, sindrom neuroleptic malign

posibil, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială, aritmii cardiace (< 2% din cazurile de supradozaj) şi stop cardiorespirator. S-au raportat cazuri letale în urma unui supradozaj acut de numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj acut de aproximativ 2 g de olanzapină administrată oral.

Tratament

Nu există un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă provocarea de vărsături. Pot fi

indicate măsurile standard pentru tratamentul supradozajului (de exemplu, spălături gastrice, administrarea de cărbune activat). S-a demonstrat că administrarea concomitentă a cărbunelui activat reduce biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50-60%.

Trebuie instituit tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în funcţie de starea clinică,

incluzând tratamentul hipotensiunii arteriale şi a colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii.

A nu se utiliza adrenalină, dopamină sau alte simpatomimetice beta-agoniste, deoarece stimularea beta

poate agrava hipotensiunea arterială. Este necesară monitorizare cardiovasculară, pentru evidenţierea unor posibile aritmii. Supravegherea şi monitorizarea medicală strictă trebuie continuate până când pacientul este recuperat din punct de vedere clinic.

Grupa farmacoterapeutică: psihoepileptice, antipsihotice, diazepine, oxazepine, tiazepine şi oxazepine,

cod ATC: N05A H03.

Efecte farmacodinamice

Olanzapina este un antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator de dispoziţie cu profil farmacologic larg,

care include mai multe sisteme de receptori.

În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de unii receptori (Ki < 100 nM) pentru

serotonină 5 HT2A/2C; 5 HT3, 5 HT6; pentru dopamină D1, D2, D3, D4, D5; pentru receptorii colinergici muscarinici M1-M5; pentru receptorii α1 adrenergici; pentru receptorii histaminergici H1.

Studiile cu privire la comportamentul animalelor efectuate cu olanzapină au evidenţiat că aceasta

prezintă antagonism 5 HT serotoninergic, dopaminergic şi colinergic, în concordanţă cu profilul legării de receptori. Pe modele in vitro olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5 HT2 decât pentru cei dopaminergici D2 şi, pe modele in vivo, o activitate mai mare pentru receptorii 5 HT2 decât pentru cei D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), având, în acelaşi timp, acţiune slabă asupra căilor striatale (A9) implicate în funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru activitatea antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte antipsihotice, olanzapina determină un răspuns crescut într-un test 'anxiolitic”.

Studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) la voluntari sănătoşi au evidenţiat, pentru o doză

orală unică (10 mg) de olanzapină, un grad de ocupare a receptorilor 5 HT2A mai mare decât a celor dopaminici D2. În plus, un studiu de imagistică Tomografie Computerizată cu Emisie de Fotoni SPECT la pacienţi cu schizofrenie a evidenţiat că pacienţii care prezintă răspuns la olanzapină au un

grad de ocupare a receptorilor D2 striatali mai mic decât cei care prezintă răspuns la anumite alte antipsihotice şi la risperidonă, dar comparabil cu cei care au răspuns la clozapină.

Eficacitate clinică

În amândouă din cele două studii controlate cu placebo, precum şi în două din cele trei studii

controlate cu un comparator, efectuate la peste 2900 pacienţi cu schizofrenie, care au prezentat atât simptome pozitive cât şi negative, olanzapina s-a asociat cu ameliorări superioare semnificative statistic, atât pentru simptomele negative, cât şi pentru cele pozitive.

Într-un studiu comparativ, multinaţional, dublu-orb, care a inclus 1481 pacienţi cu schizofrenie,

tulburare shizoafectivă şi tulburări asociate având diferite grade de simptome depresive asociate (valoare bazală a scorului de 16,6 pe Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), o analiză secundară prospectivă a modificării scorului dispoziţiei de la momentul iniţierii tratamentului până la încetarea acestuia a demonstrat că îmbunătăţirea acestui scor (p=0,001) este semnificativă statistic în grupul tratat cu olanzapină (-6,0) comparativ cu grupul tratat cu haloperidol (-3,1).

La pacienţii cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare, olanzapina a demonstrat

eficacitate superioară comparativ cu placebo şi comparativ cu valproat semisodic (divalproex) privind reducerea simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Olanzapina a demonstrat şi eficacitate comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a maniei şi depresiei la 6 şi 12 săptămâni. Într-un studiu de asociere terapeutică la pacienţi trataţi cu litiu sau valproat timp de minim 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (tratament asociat cu litiu sau valproat) a determinat, după 6 săptămâni, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decât în cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat.

Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale cu durata de 12 luni la pacienţi aflaţi

în remisiune după tratament cu olanzapină şi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau placebo, olanzapina a demonstrat superioritate semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al parametrului principal, recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a demonstrat de asem*nea avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive.

Într-un al doilea studiu cu durata de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale la

pacienţi aflaţi în remisie după tratament cu olanzapină în asociere cu litiu şi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina a prezentat statistic non-inferioritate faţă de litiu din punct de vedere al parametrului principal, recurenţa tulburării bipolare (olanzapină 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055).

Într-un studiu de tratament asociat, cu durata de 18 luni, la pacienţi cu episoade maniacale sau mixte

stabilizaţi cu olanzapină şi un stabilizator de dispoziţie (litiu sau valproat), asocierea de lungă durată dintre olanzapină şi litiu sau valproat nu a fost semnificativ statistic superioară monoterapiei cu litiu sau valproat în întârzierea recurenţei tulburării bipolare, definită conform criteriilor diagnostice.

Populaţie pediatrică

Datele de eficacitate controlate (vârsta între 13 şi 17 ani) sunt limitate la studii pe termen scurt în

tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei ascociate tulburării bipolare I (3 săptămâni), ce au inclus mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina a fost utilizată într-un interval de dozare flexibil începând de la 2,5 şi ajungând până la 20 mg.zi. În timpul tratamentului cu olanzapină, adolescenţii au crescut semnificativ mai mult în greutate faţă de adulţi. Magnitudinea modificărilor nivelurilor colesterolului total à jeun, a colesterolului LDL, trigliceridelor şi prolactinei (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8) a fost ami mare la adolescenţi decât la adulţi. Nu există informaţii controlate referitoare la menţinerea efectului sau la siguranţa în administrare pe termen îndelungat (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Informaţii privind siguranţa administrării de lungădurată sunt limitate în primul rând la date controlate

obţinute din studiu deschis.

Absorbţie

Olanzapina se absoarbe bine după administrare orală, atingând concentraţia plasmatică maximă după

5-8 ore. Absorbţia nu este influenţată de alimente. Biodisponibilitatea orală absolută în comparaţie cu administrarea intravenoasă nu a fost determinată.

Distribuţie

Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% în intervalul concentraţiilor

cuprinse între aproximativ 7 ng/ml şi aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă predominant de albumină şi de α1-glicoproteina acidă.

Metabolizare

Olanzapina se metabolizează în ficat, prin conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este

10-N-glucuronidul, care nu traversează bariera hemato-encefalică. Enzimele citocromului P450- CYP1A2 şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N-dimetil şi 2-hidroximetil care, în

studii la animale, au prezentat activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât olanzapina.

Responsabilă de efectele farmacologice este în principal olanzapina netransformată.

Eliminare

La voluntari sănătoşi, după administrare orală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare

al olanzapinei a variat în funcţie de vârsta şi sex.

La vârstnici (65 ani şi peste) sănătoşi comparativ cu subiecţii mai tineri, timpul mediu de înjumătăţire

plasmatică prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore), iar clearance-ul a fost mai mic (17,5 l/oră comparativ cu 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se încadrează în domeniul de variaţie pentru subiecţii mai tineri. La 44 pacienţi cu schizofrenie cu vârsta > 65 ani, dozele între 5 şi 20 mg/zi nu s-au asociat cu un profil remarcabil al evenimentelor adverse.

La subiecţii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire

plasmatică prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore comparativ cu 32,3 ore) şi clearance-ul a fost mai mic (18,9 l/oră comparativ cu 27,3 l/oră). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg/zi) a demonstrat un profil de siguranţă comparabil la femei (n=467) şi la barbaţi (n=869).

Insuficienţa renală

La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 10 ml/min) comparativ cu subiecţii

sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/oră comparativ cu 25,0 l/oră). Într-un studiu de echilibru al maselor (aport/excreţie) s-a evidenţiat că aproximativ 57% din olanzapina marcată radioactiv s-a regăsit în urină, în principal ca metaboliţi.

Insuficiența hepatică

Un studiu restrâns efectuat la 6 pacienți cu disfuncție hepatică semnificativă clinic (ciroză clasa Childs

Pugh A (n = 5) și B (n = 1)) a demonstrat un efect minim asupra farmaco*kineticii unei doze de

olanzapină administrată oral (2,5 - 7,5 mg doză unică): subiecții cu disfuncție hepatică ușoară sau moderată au prezentat un clearance sistemic ușor accelerat și un timp de înjumătățire plasmatică moderat crescut față de subiecții fără disfuncție hepatică (n = 3). Au fost mai mulți subiecți fumători printre pacienții cu ciroză (4/6; 67 %), decât printre cei fără disfuncție hepatică (0/3; 0 %).

Fumatul

La subiecţii nefumători, comparativ cu cei fumători (bărbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire

plasmatică prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore comparativ cu 30,4 ore) şi clearance-ul a fost redus (18,6 l/oră comparativ cu 27,7 l/oră).

Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici comparativ cu cei tineri, la

femei comparativ cu bărbaţi şi la nefumători comparativ cu fumători. Cu toate acestea, importanţa impactului vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului şi timpului de înjumătăţire plasmatică este mic în comparaţie cu variabilitatea interindividuală generală.

Într-un studiu la subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor

farmacocinetici între cele trei populaţii.

Copii şi adolescenţi

Adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani): Farmacocinetica olanzapinei este similară la adolescenţi şi

adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost cu aproximativ 27% mai mare la adolescenţi. Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală medie mai mică şi faptul că mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asem*nea factori să contribuie la o expunere medie mai mare observată în rândul adolescenţilor.

Toxicitate acută (după doză unică)

Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru neurolepticele cu potenţă

mare: hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în greutate. Dozele letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoarece) şi de 175 mg/kg (şobolan). Câinii au tolerat doze orale unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, frecvenţă cardiacă crescută, respiraţie dificilă, mioză şi anorexie. La maimuţe, doze orale unice de până la 100 mg/kg au provocat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţă.

Toxicitate după doze repetate

În studii cu durata de până la 3 luni la şoarece şi de până la 1 an la şobolan şi câine, efectele

predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice şi tulburări hematologice periferice. Ca efect al deprimării SNC se dezvoltă toleranţa. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi. La şobolan, efectele reversibile concordante cu creşterea prolactinei au inclus reducerea greutăţii ovarelor şi a uterului şi modificări morfologice ale epiteliului vagin*l şi glandei mamare.

Toxicitate hematologică

La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, incluzând reduceri dependente

de doză ale numărului leucocitelor circulante la şoarece şi reduceri nespecifice ale numărului leucocitelor circulante la şobolan; cu toate acestea, nu s-au evidenţiat fenomene de citotoxicitate la nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg şi zi (expunere totală la olanzapină [ASC] de 12-15 ori mai mare decât pentru doza de 12 mg/zi la om) s-au dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La câinii cu citopenie nu au existat reacţii adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferante din măduva osoasă.

Toxicitate asupra reproducerii

Olanzapina nu are efecte teratogene. La şobolani masculi sedarea a afectat performanţa funcţiei de

reproducere. Perioada fertilă a fost afectată la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decât doza maximă la om), iar parametrii de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii cărora li s-au administrat 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La puii femelelor de şobolan trataţi cu olanzapină s-au observat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reduceri tranzitorii ale activităţii puilor.

Mutagenitate

Olanzapina nu a prezentat potenţial mutagen sau clastogen în întreaga gamă de teste standard, care au

inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere.

Carcinogenitate

Pe baza rezultatelor studiilor la şoarece şi şobolan, s-a concluzionat că olanzapina nu este carcinogenă.

Nucleu

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Amidon de porumb pregelatinizat

Crospovidonă (Tip A)

Stearat de magneziu

Film

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E171)

Talc (E553b)

Lecitină de soia (E322)

Gumă xantan (E415)

Blistere 3 ani.

Flacoane 3 ani. A se utiliza în termen de 90 de zile după prima deschidere.

Blister din aluminiu/aluminiu format la rece în cutii de 7 (numai 10 mg), 10, 28, 30, 35, 56, 70 şi

ambalaje multiple conţinând 70 (2 ambalaje de 35) comprimate filmate.

Blistere unidoză perforate din aluminiu/aluminiu format la rece în cutii de 28 × 1, 56 × 1 (numai

7,5 mg), 98 × 1 (numai 5 mg, 7,5 mg şi 10 mg) şi 100 × 1 (numai 7,5 mg) comprimate filmate.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu capac filetat din polipropilenă conţinând 100

(numai 7,5 mg, 10 mg, 15 mg şi 20 mg), 250 (numai 2,5 mg şi 5 mg) şi 500 (numai 2,5 mg, 5 mg şi 10 mg) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Mylan Pharmaceuticals Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart, Dublin 15

DUBLIN

Irlanda

EU/1/08/475/001

EU/1/08/475/002

EU/1/08/475/003

EU/1/08/475/004

EU/1/08/475/005

EU/1/08/475/006

EU/1/08/475/007

EU/1/08/475/008

EU/1/08/475/009

EU/1/08/475/010

EU/1/08/475/011

EU/1/08/475/012

EU/1/08/475/013

EU/1/08/475/014

EU/1/08/475/015

EU/1/08/475/016

EU/1/08/475/017

EU/1/08/475/018

EU/1/08/475/019

EU/1/08/475/020

EU/1/08/475/021

EU/1/08/475/022

EU/1/08/475/023

EU/1/08/475/024

EU/1/08/475/025

EU/1/08/475/026

EU/1/08/475/027

EU/1/08/475/028

EU/1/08/475/029

EU/1/08/475/030

EU/1/08/475/031

EU/1/08/475/032

EU/1/08/475/033

EU/1/08/475/034

EU/1/08/475/035

EU/1/08/475/036

EU/1/08/475/037

EU/1/08/475/038

EU/1/08/475/039

EU/1/08/475/040

EU/1/08/475/041

EU/1/08/475/042

EU/1/08/475/043

EU/1/08/475/044

EU/1/08/475/045

EU/1/08/475/046

EU/1/08/475/047

EU/1/08/475/048

EU/1/08/475/049

EU/1/08/475/050

EU/1/08/475/051

EU/1/08/475/052

EU/1/08/475/053

EU/1/08/475/054

EU/1/08/475/055

EU/1/08/475/056

EU/1/08/475/057

EU/1/08/475/058

EU/1/08/475/059

EU/1/08/475/060

EU/1/08/475/061

EU/1/08/475/062

EU/1/08/475/063

Data primei autorizări: 7 Octombrie 2008

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 22 Mai 2013

{LL/AAAA} Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamentehttp://www.ema.europa.eu.